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Wikibooks:Deposito/Moduli/Reazione Buchwald-Hartwig

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Caratteristiche generali della reazione

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La Buchwald-Hartwig è una reazione di cross coupling che è utilizzata principalmente per la sintesi di ammine aromatiche, ma può essere anche usata per la preparazione di aril eteri o α-aril- chetoni o acetil esteri:

 

In generale, un anello aromatico attivato è fatto reagire con un’ammina, un alcol, un acetil estere o un metil chetone in presenza di quantità catalitiche di palladio nello stato di ossidazione base (Pd0), di uno specifico ligando e di una base. Il solvente di reazione più utilizzato è il toluene, ma sono presenti in letteratura molti esempi di Buchwald-Hartwig in solventi differenti. Il gruppo uscente X sull’anello aromatico può essere un alogeno (ad eccezione del fluoro) oppure un tosilato, triflato. Queste condizioni di reazione possono essere utilizzate per la sostituzione di alogenuri aromatici con altri gruppi differenti; tali reazioni verranno trattate brevemente in un apposito paragrafo di questo modulo.

La reazione può essere catalizzata anche da altri metalli di transizione come il nichel e il rame; come fonte di palladio è spesso utilizzato il tris(dibenzilideneacetone)di palladio(0) (Pd2dba3), nel quale il palladio si trova già nello stato di ossidazione ideale per la reazione; in ogni caso il Pd0 può essere anche generato direttamente in situ a partire da PdII, e quindi è possibile eseguire la reazione utilizzando anche il palladio acetato (Pd(OAc)2).

Il ligando rappresenta un elemento molto importante della reazione. Per uno specifico tipo di reazione la scelta del giusto ligando porta notevoli vantaggi in termini di resa. Infatti, come verrà meglio descritto nelle specifiche sezioni, l’inconveniente principale della reazione è la sostituzione dell’alogenuro con un atomo di idrogeno, con conseguente degradazione del prodotto di partenza e formazione del nucleo aromatico ridotto come sottoprodotto. L’uso del ligando corretto può limitare notevolmente questa reazione collaterale.

Essi sono delle fosfine aromatiche o alifatiche; le prime sono le più utilizzate, soprattutto i derivati diarilici. Ci sta un intenso studio e sviluppo di nuovi ligandi poiché da essi dipende la velocità, l’esito e la resa della reazione, che nei casi estremi passa dallo 0 a >90% in base al ligando utilizzato; inoltre la scelta del giusto ligando ha permesso anche di poter eseguire la reazione di amminazione sui cloruri arilici, che generalmente non sono molto reattivi in questo tipo di reazioni. Il primo ligando utilizzato è la tri-o-metilfenilfosfina (o tri-o-tolilfosfina, o-tol), ma ben presto è stato sostituito da altre fosfine. Gli iniziali sviluppi portarono alla sintesi di ligandi bidentati tipo il 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftalene (BINAP) e il 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocene (dppf), che mostrano una elevata efficienza e trovano larga applicazione. Successivamente sono stati sviluppati i biarildifenilfosfani,[1] nei quali il fosforo è legato ad un gruppo biarilico e ad altri due gruppi aromatici oppure alchilici. Caratteristica peculiare di questa classe di ligandi è la possibilità di variare le loro capacità di complessare il palladio andando a introdurre differenti sostituenti nel gruppo fenilico non legato al fosforo. Tali caratteristiche saranno meglio discusse nella sezione dedicata al meccanismo d’azione dell’amminazione riduttiva.

Un altro punto a favore di questa classe di composti è l’efficiente sintesi chimica:

 

Il nucleo biarilico è sintetizzato per reazione tra un benzino e l'appropriato fenilmagnesio bromuro (reattivo di Grignard) con formazione di un intermedio che per reazione con iodio molecolare da il rispettivo ioduro; quest’ultimo è trattato con l’appropriata fosfina disostituita in presenza di ioduro di rame(I) ottenendo il prodotto finale desiderato. Lo ioduro biarilico può essere preparato anche con un singolo step di reazione, che consiste nella preparazione del reattivo di Grignard utilizzando un eccesso di magnesio e poi si aggiunge l’appropriato dibromobenzene che si converte in benzino in situ dall'eccesso di magnesio.

Le basi utilizzate sono generalmente basi forti, come il tert-butossido di sodio, ma è facile trovare esempi di amminazione di Buchwald-Hartwig che utilizzano altre basi come il fosfato di potassio o il carbonato di cesio. Infine, sono anche riportati in letteratura alcune condizioni di reazione (scelta ligando/base) che permettono l’amminazione a temperatura ambiente.

Reazione di amminazione

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Cenni Storici

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La prima reazione di amminazione di un nucleo aromatico palladio catalizzata è stata riportata da Migita nel 1983.[2] In questo primo esempio di amminazione, dei bromuri aromatici erano fatti reagire con ammine nella forma di stannani in presenza di quantità catalitiche di palladio:

 

I limiti di questa reazione sono dovuti all’uso dei stannani che sono sensibili all'umidità e al calore. Sulla base di questi risultati Buchwald e collaboratori hanno riportato nel 1994[3] una nuova procedura che aveva il vantaggio di generare l’ammino-stannano in situ con delle rese di reazione paragonabili al metodo di Migita.

Una procedura sintetica che non richiede l'uso dei stannani è stata riportata contemporaneamente un anno dopo sia dal gruppo di Buchwald[4] che da quello di Hartwig.[5] In entrambi i casi viene generato in situ l’ammide dell’ammina di partenza utilizzando un base forte; Buchwald usò il tert-butossido di sodio, mentre Hartwig usò la litio esametildisilazide. In entrambi i casi, i prodotti desiderati erano ottenuti con rese eccellenti:

 

Meccanismo di reazione

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Il meccanismo della reazione comincia con l’addizione ossidativa dell’alogenuro aromatico al palladio (1). Il palladio si inserisce tra il nucleo aromatico e l’alogenuro (o eventualmente il tosilato) e acquista una valenza uguale a II (composto 2). Lo step successivo prevede lo spiazzamento dell’alogenuro con l’ammina, passaggio che può avvenire in due differenti modi. Nel primo caso (via a) si può formare un complesso nel quale il palladio va a coordinare anche il gruppo amminico (3). La base va a strappare il protone dell’ammina, la quale si lega al palladio spiazzando l’alogeno. Nell’altro caso (via b), invece, si ha l’attacco diretto della base sul palladio con spiazzamento diretto dell’alogenuro (4), e successivamente l’ammina va a sostituirsi alla base. Il palladio ora lega contemporaneamente sia il gruppo amminico che il gruppo fenilico (5) e per mezzo di una eliminazione riduttiva ritorna ad avere una valenza pari a 0 (1) e la formazione dell’amina aromatica (6).

 

Infine, bisogna tenere conto anche della via c mostrata in figura, la quale porta alla degradazione dell’alogenuro aromatico come è spesso sperimentalmente osservato. Il composto 5 può andare incontro a una β-eliminazione con formazione dell’immina 8 e di 7, nel quale il palladio lega contemporaneamente il nucleo aromatico e l’idruro. In questo ultimo caso l’eliminazione riduttiva porta alla formazione di 9 (nucleo aromatico ridotto) e del Pd0.

I vari stadi della reazione sono stati e sono ancora studiati al fine di capire bene i fattori che vanno a influenzare l’addizione ossidativa, la complessazione dell’amina e la successiva eliminazione riduttiva che sono gli step principali della reazione.[6] L’addizione ossidativa è il primo step della reazione e da studi cinetici è risultato essere anche lo step che determina la velocità della reazione, mentre gli altri due step successivi sono importanti al fine dell’esito della reazione (ossia formazione del prodotto desiderato e di prodotti indesiderati). Il meccanismo dell’addizione dell’alogenuro aromatico al palladio dipende essenzialmente dal tipo di ligando utilizzato. In generale, si è osservato la presenza di differenti complessi in equilibrio tra di loro, che si distinguono in base al numero dei ligandi che complessano il palladio. Nel caso del tris(trifenilfosfino)palladio(0) (Pd(PPh3)3) si hanno tre molecole di fosfine che complessano l’atomo di metallo, che è in equilibrio con la forma lineare nella quale solo due fosfine vanno a complessare il palladio, che in questo stato va ad inserirsi tra l’alogenuro e l’atomo di carbonio del sistema aromatico. Aumentando l’ingombro sterico a livello delle fosfine, come nel caso del bis(tri-o-toluilfosfino)palladio(0) (Pd(o-tol3P)2) la forma predominante è quella lineare, che sta in equilibrio con la specie mono- complessata che è quella che da la reazione di addizione. Infine se prendiamo in considerazione i ligandi bidentati (BINAP o pddf) si è osservato come il palladio va a coordinare due ligandi e questo complesso è in equilibrio con quello singolo che è anche in questo caso la specie reattiva. Si è osservati che la presenza di ligandi ingombranti aumenta la velocità dell’addizione ossidativa. Infatti, il passaggio dal complesso “non attivo” a quello “attivo” richiede una certa quantità di energia, per poi ritornare ad un livello energetico più basso in seguito all’addizione ossidativa dell’alogenuro aromatico. I ligandi stericamente ingombranti riducono la differenza di energia tra lo stato non attivo e quello attivo con conseguente aumento della velocità di addizione.

 

Nella eliminazione riduttiva è stata osservata anche l’influenza dovuta alle proprietà dei gruppi legati sull’anello aromatico e sul gruppo amminico. In particolare, si è visto che la presenza di gruppi elettron-attrattori sul nucleo aromatico porta ad una riduzione della velocità dell’eliminazione riduttiva, rispetto a sostitutenti elettron-donatori;[7] infatti, questi sostituenti tendono ad aumentare la densità elettronica a centro metallico, che comporta una riduzione della velocità di eliminazione. Per quanto riguarda, invece, il sostituente presente sull’atomo di azoto, si è osservati come sostituenti elettron-donatori aumentano la velocità di eliminazione rispetto ad altre ammine con sostituenti elettron-attrattori. In questo ultimo caso, si ha una diminuzione della carica a livello del metallo di transizione (che solitamente favorisce l’eliminazione), ma la velocità è ridotta poiché si ha la formazione di un legame M-N azoto più forte, dovuto al maggior carattere ionico del legame stesso. Anche i ligandi hanno la capacità di modificare la velocità di eliminazione, e ciò è stato studiato bene per i ligandi biarilici. È stato osservato come la presenza di sostituenti elettron-attrattori danno l’eliminazione più lentamente rispetto a gruppi elettron donatori. La presenza di gruppi elettron-donatori su un fenile e di gruppi elettron-attrattori sull’altro fenile offre un sistema ancora meno efficiente.

Applicazioni

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I primi sistemi palladio/ligando utilizzati permettevano l’amminazione di un ristretto numero di amine, in particolare delle amine cicliche secondarie. Questa limitazione era dovuta alla prevalente β-eliminazione, che sembra avvenire prevalentemente a carico delle amine acicliche. Con lo sviluppo di nuovi ligandi, la reazione è diventata di ampio utilizzo e trova larga applicazione nella sintesi di molecole di interesse chimico e farmaceutico. Infatti, tale procedura sintetica permette di preparare facilmente aniline, che sono spesso presenti in molecole biologicamente attive, così come in derivati di origine naturale.

L’impiego principale della reazione consiste nella preparazione di aniline. Questa procedura trova larga applicazione, ad esempio, nella sintesi di composti naturali:[8]

 

Nei sviluppi dell’applicabilità della reazione sono state anche studiate le condizioni migliori per la preparazione di ammidi. Il primo metodo riportato [9] mostra una buona efficienza per l’ammidazione di nuclei aromatici sostituiti con gruppi elettron-attrattori (ciano, nitro, carbossilico, aldeide), o neutri (gruppi alchilici), in presenza di carbonato di cesio come base e utilizzando lo Xantphos come ligando e Pd(OAc)2 o il Pd2dba3 come fonte di palladio:

 

e di particolare interesse è la selettività in funzione al sistema catalizzatore/solvente tra azoto amminico e ammidico presenti sulla stessa molecola:[10]

 

Si è osservato che la reazione palladio catalizzata in t-butanolo da prevalentemente l’amminazione, mentre nel caso in cui si usa il rame si ha prevalentemente l’ammidazione.

Inoltre è un potente mezzo per la preparazione di eterocicli contenti atomi di azoto: [11]

 

Procedura Sperimentale

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L’amminazione di Buchwald-Hartwig è una reazione che richiede particolare attenzione e accorgimenti quando viene eseguita sperimentalmente. Infatti, spesso di fa uso di basi forti come il t-BuONa, che sono sensibili all’umidità e di conseguenza è necessario operare in condizioni anidre. Inoltre, il Pd0 è sensibile anche all’ossigeno atmosferico, e quindi è necessario operare in atmosfera inerte, utilizzando solventi precedentemente degassati. Nella scelta della vetreria da utilizzare, in condizioni ottimali è preferibile utilizzare "sealed tube" anidrificato per riscaldamento in stufa a 110 °C per una notte. Nelle condizioni migliori, il sealed tube va tappato con un setto di gomma perforabile, e dopo va riempito di argon. Si aggiungono tutti i componenti solidi, e successivamente si ricrea all’interno di nuovo l’atmosfera inerte. Quest’ultima operazione è molto importante poiché nell’aggiungere i solidi è necessario aprire e chiudere il contenitore, ciò fa si che l’aria, inevitabilmente, entri dentro. Successivamente si procede con l’aggiunta dell’ammina se è liquida, e del solvente precedentemente degassato dell’ossigeno e ben conservato sotto una pressione positiva di argon. Il setto di gomma è rimosso, ed il seaed tube è ben tappato. Durante questo processo è bene lavorare possibilmente in una glove box, oppure se non si dispone di questo specifico strumento bisogna operare il più rapidamente possibile al fine di limitare l'entrata dell'aria all’interno del contenitore. La reazione così preparata va solamente riscaldata. In differenti procedure è necessario scaldare a temperature che sono superiori a quella di ebollizione del solvente, di conseguenza bisogna prendere opportuni accorgimenti di sicurezza poiché il contenitore va sotto pressione. Quando la reazione è terminata (si può monitorare tramite tlc, oppure LC-MS, GC-MS) la soluzione ottenuta è filtrata attraverso uno strato di Celite al fine di rimuovere il palladio e tutti i reattivi insolubili, e dopo evaporazione del solvente il residuo ottenuto va purificato secondo le normali procedure.

Nell’eseguire la reazione bisogna prestare particolare attenzione alla purezza dei reagenti. La presenza di impurezze possono ridurre la resa della reazione, oppure impedire la stessa. È buona norma verificare la qualità dei reagenti acquistati tramite NMR, e se necessario questi vanno ripurificati. Nel caso delle ammine liquide, è consigliato filtrarle attraverso uno strato di allumina basica operando in atmosfera inerte (argon o azoto).

Sintesi di arileteri

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Gli eteri aromatici, sono dei substrati molto importanti da un punto di vista chimico e classicamente sono preparati tramite la reazione di Ullmann, che però richiede condizioni di reazione drastiche, come alta temperatura (>200 °C ), lunghi tempi di reazione ed infine la necessità di avere un gruppo elettron-attrattore sull’anello arilico. La possibilità di preparare questa classe di composti usando la metodologia di Buchwald-Hartwig permette di usare condizioni di reazioni più blande dando l’accesso a fenil eteri difficili da preparare con la Ullmann o che richiedono più step sintetici.

La sintesi di eteri aromatici utilizzando le condizioni di reazione della Buchwald-Hartwig è più difficile rispetto alla preparazione delle relative ammine. Il problema principale dell’applicazione di questa metodologia nella sintesi degli eteri, è che la β-eliminazione è più favorita rispetto all’eliminazione riduttiva. Il meccanismo della reazione è analogo a quello riportato per l’amminazione aromatica, solo che in questo caso è la base dell’alcol che va sostituirsi all’ammina. Di conseguenza la reazione presenta anche le difficoltà viste per l’amminazione. Infatti, una prima procedura efficace per la preparazione degli eteri fu riportata da Hartwig,[12] e prevede la formazione di tert-butil eteri a partire da bromuri arilici sostituiti con gruppi elettron-attrattori; in tal modo l’eliminazione riduttiva del palladio avviene più facilmente, e l'uso del t-BuONa come base e fonte di tert-butilato elimina l’inconveniente della β-eliminazione. Inoltre la reazione richiede una maggiore quantità di catalizzatore è ligando, a prova della maggiore difficoltà in tale sintesi. Una migliore procedura che permette l’estendibilità del metodo anche a gruppi arilici con sostituenti elettron-donatori è dato dall’uso di un ligando a base di ferrocene pentafenilato:

 

Nel 1997 Buchwald[13] riportò una procedura per la sintesi di eteri arilici di alcoli aventi un idrogeno in posizione α, e quindi sensibili alla β-eliminazione; anche in questo caso l’utilizzo del giusto ligando (tolBINAP) permise di ottenere i prodotti desiderati con buone rese. Questa procedura richiede sempre alogenuri arilici con un gruppi elettron attrattori al fine di aumentare la velocità dell’eliminazione riduttiva:

 

A questo prima sistema ligando/catalizzatore ne seguì un secondo a base di tert-butil fosfine come ligandi, che si mostrò essere ancora più efficiente sia come resa che come applicabilità.[14] Lo stesso gruppo di Buchwald esaminò diversi sistemi catalizzatore/ligando per la preparazione di tert-butil eteri[15] e anche la preparazione di tert-butildimetilsililanoati,[16] che per successiva facile rimozione del gruppo protettivo danno i corrispondenti fenoli.

La preparazione di difenil eteri è molto più semplice, poiché i fenoli, che in questo caso sono usati come alcol non presentano il problema della β-eliminazione. Anche in questo caso si ha una maggiore efficienza nell’uso di alogenuri arilici con sostituenti elettron-attrattori e nell’uso di fenoli con sostituenti elettron-donatori;[17] in alcuni casi si è anche riusciti a sintetizzare difenil eteri da bromuri arilici con sostituenti elettron-donatori in posizione meta rispetto all’alogenuro.[18]

Come nel caso dell’amminazione, anche nella sintesi degli eteri è stata rivolta particolare attenzione nella preparazione di eterocicli. Anche in questo caso in questo caso i primi tentavi sono stati fatti utilizzando alcoli terziari,[19] e successivamente si è sviluppata una efficiente procedura anche per gli alcoli secondari e primari:[20]

 

Il metodo mostrato si è mostrato efficiente anche in presenza di molecole chirali, per i quali non ha determinato isomerizzazione dello stereocentro.

Note

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  1. ↑ Buchwald, S.L.; Surry, D.S. Angew Chem Int Ed 2008, 47, 6338
  2. ↑ Kosugi M.; Kameyama, M.; Sano ,H.; Migita, T. Chem. Lett. 1983, 927
  3. ↑ Guram, A.S.; Buchwald, S.L. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 7901
  4. ↑ Guram, A.S.; Rennels, R.A.; Buchwald, S.L. Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1995, 34, 1348
  5. ↑ Mann, G.; Hartwig, J.F. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3609
  6. ↑ Hartwig, J.F. Synlett 2006, 9, 1283.
  7. ↑ Hartwig, J.F. Inorg. Chem. 2007, 46, 1937
  8. ↑ Kitawaki, T.; Hayashi, Y.; Chida, N. Cheminform 2005, 36(46)
  9. ↑ Yin, J.; Buchwald, S.L, Org. Lett. 2000, 2, 1101
  10. ↑ Huang, X.; Anderson, K.W.; Zo, D.; Jiang, L.; Klapars, A.; Buchwald, S.L. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 6653.
  11. ↑ Brain, C.T.; Steer, J.T. J. Org. Chem. 2003, 68, 6814. (b) Brain, C.T.; Steer, J.T. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 1893. (c) Yu, Y.; Ostresh, J.M.; Houghten, R.A. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 2569. (d) Song, J.J.; Yee, N.K. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 2937.(e) Watanabe, M.; Yamamoto.; T.; Nishiyama, M. Angew. Chem., Int. Ed. 2000, 39, 2501.
  12. ↑ Mann, G.; Hartwig, J.F. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 13109
  13. ↑ Palucki, M.; Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 3395
  14. ↑ Torraca, K.E.; Huang, X.; Parrish, C.A.; Buchwald, S.L. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 10770
  15. ↑ Parrish, C.A.; Buchwald, S.L. J. Org. Chem. 2001, 66, 2498
  16. ↑ Mann, G; Hartwig, J.F. J. Org. Chem. 1997, 62, 5413
  17. ↑ Mann, G.; Harwig, J.F. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8005
  18. ↑ Aranyos, A., Old, D.E., Kiyomor, A., Wolfe, J.P., Sadighi, J.P., Buchwald, S.L. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 4369
  19. ↑ Palucki, M.; Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 10333
  20. ↑ Kuwabe, S.; Torraca, K.E.; Buchwald, S.L. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 12202.
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