Farmacologia/Analgesici oppioidi: differenze tra le versioni
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Tale sequenza iniziale oltre alla β-endorfina è presene anche nei peptidi prodotti dalla prodinorfina, le dinorfine A e B e la neoendorfina tutte e tre attive quasi esclusivamente sul rec. κ.
Delle piccole differenze strutturali invece si trovano in un particolare oppioide endogeno, l'orfanina FQ, che è sostanzialmente identico alla dinorfina A, ma differisce per il primo AA che invece di essere una tirosina è una fenilalanina; la semplice variazione di un ossidrile fenolico comporta una perdita marcata di affinità verso i recettori classici ed una leggera azione antagonista. I ligandi citati, eccetto l'ultimo hanno una alta affinità per i recettori di classe κ e δ ma scarsa per il sistema μ che invece è il principale bersaglio farmacologico. Vennero scoperti inizialmente alcuni peptidi che mostravano una debole preferenza per i recettore μ, questi sono la β-casomorfina (Brantl et al 1989), l’emorfina (Horvarth 1989) derivati dalla digestione fisiologica rispettivamente della [[w:β-caseina|β-caseina]] e dell’[[w:emoglobina|emoglobina]]. La ricerca di un ligando endogeno altamente affine e selettivo per questo recettore ha portato nel 1997 (Zadina 1997) alla scoperta di due
Sono stati sintetizzati poi numerosi ligandi polipeptidici con proprietà specifiche la cui utilità è esclusivamente a scopo di studio che non verranno trattati. Anticipiamo ora che esistono dei farmaci antagonisti generici, come il naloxone, e specifici come il metilnaloxone, ma non sembrano al momento esistere molecole endogene con questa funzione.
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Al contrario di altri sistemi neuro-recettoriali la particolarità di questo sistema è quella di avere pochi recettori per un grande numero di ligandi. '''Sono quattro i recettori oppioidi nell'uomo μ, κ , δ''' e il recettore dell'orfanina FQ, altrimenti detti nell'ordine recettori MOP (MOR), recettori KOP (KOR), recettori DOP (DOR) e recettori NOP (NOR) secondo i dettami della ''"Committee On Receptor Nomenclature And Drug Classification della Unione Internazionale Di Farmacologia"''), proteine transmembrana , della famiglia della rodopsina, accoppiate a [[w:proteina G|proteina G]] inibitorie (GPCR) sensibile alla tossina della [[w:pertosse|pertosse]]. Una volta attivata inibisce la produzione di cAMP a cui consegue l'apertura dei canali del potassio e la chiusura di quelli del calcio, il risultato finale è l’iperpolarizzazione della membrana cellulare e l’inibizione del rilascio di neurotrasmettitori. Il recettore di tipo μ è il principale bersaglio sia del farmaco capostipite, la morfina, che dei suoi congeneri e degli antagonisti sintetici più comuni: lo studio delle funzioni di questo recettore e dei suoi ligandi è essenziale per comprendere la farmacologia degli analgesici oppioidi. Il secondo in ordine di importanza farmacologica è il recettore di tipo κ responsabile di effetti differenziati e bersaglio dei composti ad azione mista agonista/antagonista.
Tra gli effetti secondari degni di nota la morfina e i suoi congeneri agiscono come deboli inibitori della ricaptazione della [[w:serotonina|serotonina]], questo può in parte spiegare alcuni degli effetti [[w:antidepressivi|antidepressivi]] di questa classe di farmaci; d’altra parte bisogna tenere in conto la possibilità di scatenare una [[w:sindrome serotoninergica|sindrome serotoninergica]] in pazienti che assumono SSRI o IMAO, in particolare, data la lunga durata degli effetti di questi ultimi, non bisogna somministrare analgesici oppioidi a chi fa uso di tali farmaci prima di 2-3 giorni fino a quando l'effetto inibitorio non è quasi svanito (vedi Turkel 2001 e Mason 1997, e [http://scholar.google.com/scholar?hl=en&q=opioid+and+serotonergic+syndrome&btnG=Search&as_sdt=0%2C5&as_ylo=&as_vis=1 google
[[File:Mu-opioid receptor (GPCR).png|Mu-opioid receptor (GPCR)|200px|float|left]]
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L'analgesia mediata dagli oppiacei è particolarmente selettiva in quanto non interferisce con altri tipi di trasmissione neuronale sensitiva, provoca sonnolenza e obnubilazione ma non perdita di coscienza, ed ha attività solo in presenza di uno '''stato doloroso cronico sordo'''; se questo non è presente gli effetti negativi prevalgono causando sensazioni spiacevoli, primo su tutti nausea e rallentamento psico-motorio. Alcuni pazienti sviluppano uno stato di alterazione in senso euforico dell'umore, a volte mal sopportato, in questo caso si può provare a '''cambiare oppiaceo'''. Vi è scarsa attività, alle dosi usuali, sul dolore acuto intermittente, come coliche o dolori da infiammazione articolare o su quello neuropatico da danno neuronale, neuropatia diabetica o tossica, compressione da parte di strutture fibrose o anche post-erpetico. A volte le associazioni Fans-oppioide possono essere efficaci in varie forme di cefalea severa.
La principale via nocicettiva inibita è quella riferibile alla sostanza grigia periacqueduttale (PAG); questi neuroni sono intrinsecamente attivi,
Il sistema κ è maggiormente attivo sull'analgesia spinale, la somministrazione intratecale provoca analgesia segmentale con minori effetti secondari. A questo livello inoltre il sistema MOR è presente sia a livello presinaptico dove blocca l'ingresso del calcio e blocca l'esocitosi, che a livello
====Il sistema μ e le endomorfine====
[[File:Constudoverbrain.png|Schema del Cervello|300px|float|right]]
I neuroni ricchi in endomorfina si trovano nel nucleo caudale del tratto spinale del [[w:trigemino|trigemino]], nel [[w:nucleo parabrachiale|nucleo parabrachiale]], [[w:nucleo del tratto solitario|nucleo del tratto solitario]], sost. grigia periacqueduttale, [[w:nucleo ambiguo|nucleo ambiguo]], [[w:locus coeruleus|locus coeruleus]] e nei nuclei mediali del [[w:talamo|talamo]]. Tutte queste strutture sono coinvolte nella trasmissione e/o rielaborazione degli stimoli dolorosi (
===Effetti secondari===
La '''depressione respiratoria''' è il più noto e, a ragione, il più temuto effetto collaterale, in quanto può condurre alla morte un paziente, specialmente se già compromesso sul piano respiratorio da BPCO, asma, scompenso cardiaco e polmonite; tuttavia l'uso in questi casi non è vietato in maniera assoluta in quanto può servire a tranquillizzare il paziente ed instaurare una ventilazione artificiale. È un effetto condiviso da tutti gli agonisti μ, meno dai κ e può essere antagonizzato dal naloxone, ma gli antagonisti hanno un'emivita in genere più beve degli agonisti quindi abbassare la guardia dopo la somministrazione di un antagonista può essere pericoloso per via della possibile ricaduta. Il meccanismo principale, ma non l’unico coinvolto, è quello dell’innalzamento della soglia di CO2 necessaria ai centri del tronco encefalico per stimolare la respirazione (review Reisine e Pasternak 1996). È compromessa oltre alla profondità dell'atto respiratorio anche la funzione ritmica, il paziente respira meglio se viene '''stimolato il controllo volontario'''. A dosi analgesiche usuali e a quelle anestetiche l'inibizione del respiro può essere controllata agevolmente, mentre al
Nei capitoli specifici verranno trattati poi gli antitossici.
Un altro noto effetto secondario è quello sul tratto intestinale, anche questo reversibile con naloxone. La '''morfina inibisce la funzione globale del tratto
L'assunzione di questi farmaci provoca '''miosi''', a volte marcata, e questo è un segno clinico importante nell'identificare un paziente che ha assunto delle sostanze attive di questa classe od i casi di overdose (tenendo in conto della possibile midriasi in caso di blocco respiratorio). Il meccanismo di azione non è chiaro, è coinvolto il [[w:nucleo di Edinger-Westphal|nucleo di Edinger-Westphal]] ed una stimolazione diretta del nervo ciliare che simulano una attivazione del parasimpatico. Altri studi ipotizzano il coinvolgimento di recettori periferici locali di tipo μ3 e il coinvolgimento dell'[[w:ossido nitrico|ossido nitrico]] (Bonfiglio 2006) il che spiegherebbe la mancanza dell'instaurazione della tolleranza all'effetto miotico degli oppioidi. La miosi permette un aumentato deflusso dell'umore acqueo e quindi un abbassamento della pressione endoculare, anche se questo fenomeno non ha importanza in terapia.
Si possono sviluppare '''effetti endocrini ipofisari''' di cui il più
Gli oppioidi, sia endogeni che esogeni hanno una forte influenza sulle '''funzioni cardiovascolari''', ma queste sono molto variabili e non facili da determinare. Numerosi sono i centri coinvolti che hanno una forte componente responsi agli oppioidi, il midollo ventrolaterale, il NTS, l’ipotalamo laterale, il nucleo paraventricolare, l’ippocampo dorsale, ed altre parti del [[w:sistema limbico|sistema limbico]]. Alcuni esperimenti indicano che la stimolazione dei recettori μ e δ riduce la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa, effetti reversibili con Naloxone. Tuttavia i meccanismi responsabili non sono chiari, ad esempio hanno un ruolo importante i recettori oppioidi periferici, come quelli sulle vie sia afferenti che efferenti vagali. L’EM-2 agisce anche sui barocettori carotidei diminuendo la loro risposta ed il segnale afferente, impedendo lo sviluppo del feedback e l’innalzamento della p.a.
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Sono molti, complessi e non ancora chiariti i meccanismi biologici alla base di questi fenomeni che per la loro importanza limitano l’uso degli oppioidi. Ciò che è chiaro è che si tratta di fenomeni intercorrenti all’interno della cellula, probabilmente mediati dal sottotipo recettoriale μ2 con qualche contributo di forme modificate del rec. μ1 ed è implicata l'internalizzazione dei recettori. Il meccanismo molecolare alla base di questo effetto è stato dimostrato da McConalogue nel 1999, e consiste nell’endocitosi dei recettori e nella modulazione del trafficking di membrana.
Da sottolineare è che la tolleranza non si instaura contemporaneamente o dello stesso grado per tutti gli effetti degli oppioidi, secondo alcuni in parte dovuta alla non
Quindi, da un punto di vista qualitativo clinico, è come se si instaurasse un nuovo set point, in quanto il tono del sistema oppioide endogeno è stato diminuito dall'azione degli agonisti esogeni, quindi la mancata somministrazione di questi lascia l'organismo in uno stato di deficit che si manifesta con sintomi e segni contrari a quelli degli oppioidi ascrivibili ad una iperattivazione cellulare e constano in: agitazione, iperalgesia, diarrea, ipertensione, dilatazione pupillare e rilascio incontrollato di ormoni ipofisarie surrenali (Vaccarino 1999). <small>Tali effetti è stato dimostrato che sono in buona parte mediati dai rec. μ (Shen 2000).</small>
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