Farmacologia/Analgesici oppioidi: differenze tra le versioni

Delle piccole differenze strutturali invece si trovano in un particolare oppioide endogeno, l'orfanina FQ, che è sostanzialmente identico alla dinorfina A, ma differisce per il primo AA che invece di essere una tirosina è una fenilalanina; la semplice variazione di un ossidrile fenolico comporta una perdita marcata di affinità verso i recettori classici ed una leggera azione antagonista. I ligandi citati, eccetto l'ultimo hanno una alta affinità per i recettori di classe κ e δ ma scarsa per il sistema μ che invece è il principale bersaglio farmacologico. Vennero scoperti inizialmente alcuni peptidi che mostravano una debole preferenza per i recettore μ, questi sono la β-casomorfina (Brantl et al 1989), l’emorfina (Horvarth 1989) derivati dalla digestione fisiologica rispettivamente della [[w:β-caseina|β-caseina]] e dell’[[w:emoglobina|emoglobina]]. La ricerca di un ligando endogeno altamente affine e selettivo per questo recettore ha portato nel 1997 (Zadina 1997) alla scoperta di due tetrapepitiditetrapeptidi: '''le endomorfine''' 1 e 2 (EM-1/2). Queste hanno una minore analogia con la sequenza oppioide base ma alcune analogie strutturali con la morfina.

Tra gli effetti secondari degni di nota la morfina e i suoi congeneri agiscono come deboli inibitori della ricaptazione della [[w:serotonina|serotonina]], questo può in parte spiegare alcuni degli effetti [[w:antidepressivi|antidepressivi]] di questa classe di farmaci; d’altra parte bisogna tenere in conto la possibilità di scatenare una [[w:sindrome serotoninergica|sindrome serotoninergica]] in pazienti che assumono SSRI o IMAO, in particolare, data la lunga durata degli effetti di questi ultimi, non bisogna somministrare analgesici oppioidi a chi fa uso di tali farmaci prima di 2-3 giorni fino a quando l'effetto inibitorio non è quasi svanito (vedi Turkel 2001 e Mason 1997, e [http://scholar.google.com/scholar?hl=en&q=opioid+and+serotonergic+syndrome&btnG=Search&as_sdt=0%2C5&as_ylo=&as_vis=1 google sholarscholar]). Parimenti, anche se nessun caso di interazione è segnalato in letteratura bisogna indagare a proposito dell'uso, assai diffuso, di preparati a base di [[w:iperico|Hipericus perforatum]] che è in grado di agire da coadiuvante nello sviluppo di tale sindrome. (Sternbach 2003)

La principale via nocicettiva inibita è quella riferibile alla sostanza grigia periacqueduttale (PAG); questi neuroni sono intrinsecamente attivi, mantenedomantenendo un tono basale, e secernono GABA sui neuroni del bulbo che sono quindi inibiti e non secernono NA e 5-HT, neurotrasmettitori inibitori, sulle loro cellule bersaglio del corno posteriore del midollo spinale che mantiene così un tono basale. L'inibizione dei neuroni della PAG quindi blocca la secrezione di GABA e comporta alla fine la diminuzione dell'attività del secondo neurone sensitivo (Yaksh 1997).

Il sistema κ è maggiormente attivo sull'analgesia spinale, la somministrazione intratecale provoca analgesia segmentale con minori effetti secondari. A questo livello inoltre il sistema MOR è presente sia a livello presinaptico dove blocca l'ingresso del calcio e blocca l'esocitosi, che a livello postinapticopostsinaptico dove attiva i canali del potassio rendendo più difficile lo sviluppo di un potenziale di azione. Sebbene sano stati dimostrati recettori e ligandi oppioidi periferici e cutanei non è ancora chiaro il loro ruolo nella nocicezione, non reversibile con naloxone.

I neuroni ricchi in endomorfina si trovano nel nucleo caudale del tratto spinale del [[w:trigemino|trigemino]], nel [[w:nucleo parabrachiale|nucleo parabrachiale]], [[w:nucleo del tratto solitario|nucleo del tratto solitario]], sost. grigia periacqueduttale, [[w:nucleo ambiguo|nucleo ambiguo]], [[w:locus coeruleus|locus coeruleus]] e nei nuclei mediali del [[w:talamo|talamo]]. Tutte queste strutture sono coinvolte nella trasmissione e/o rielaborazione degli stimoli dolorosi (rewrev. Prezwlocki e Prezwlocka 2001). Alti livelli di endomorfine sono anche state trovate nell’[[w:amigdala|amigdala]], non direttamente implicata nelle vie dolorifiche, ma sicuramente importanti per quanto riguarda '''l’elaborazione emotiva del dolore''' (Watkins 1993), caratteristica modulata dagli oppioidi ed importante nel determinare la ''soglia del dolore''. Per quanto riguarda specificatamente l’EM-2, la si ritrova negli strati superficiali del '''corno dorsale del midollo spinale''' e nelle fibre afferenti sensitive primarie, il cui corpo cellulare si trova nei [[w:ganglio dorsale|gangli dorsali]], tutte zone queste ricche in recettori μ.<small> In un interessante esperimento Hung nel 2003 ha provato sperimentalmente come l’azione antinocicettiva delle EM somministrate intraventricolarmente fosse dipendente dalla trasmissione Noradrenergica midollare e se questa veniva abolita tramite opportuni trattamenti farmacologici, allora era abolita anche l’antinocicezione indotta dalle EM. Al contrario nel sistema endorfinico spinale l’azione era esercitata direttamente dalle EM senza alcun mediatore. Similmente è stato inibito l’effetto antinocicettivo della EM-2, ma non quello della EM-1, bloccando l’effetto degli oppioidi endogeni tradizionali Dinorfina A o Met-Encefalina dimostrando così un coinvolgimento dei rec. κ e δ nella stimolazione dei recettori μ2 centrali, aprendo nuove prospettive all’interpretazione sugli effetti degli oppioidi.</small>

La '''depressione respiratoria''' è il più noto e, a ragione, il più temuto effetto collaterale, in quanto può condurre alla morte un paziente, specialmente se già compromesso sul piano respiratorio da BPCO, asma, scompenso cardiaco e polmonite; tuttavia l'uso in questi casi non è vietato in maniera assoluta in quanto può servire a tranquillizzare il paziente ed instaurare una ventilazione artificiale. È un effetto condiviso da tutti gli agonisti μ, meno dai κ e può essere antagonizzato dal naloxone, ma gli antagonisti hanno un'emivita in genere più beve degli agonisti quindi abbassare la guardia dopo la somministrazione di un antagonista può essere pericoloso per via della possibile ricaduta. Il meccanismo principale, ma non l’unico coinvolto, è quello dell’innalzamento della soglia di CO2 necessaria ai centri del tronco encefalico per stimolare la respirazione (review Reisine e Pasternak 1996). È compromessa oltre alla profondità dell'atto respiratorio anche la funzione ritmica, il paziente respira meglio se viene '''stimolato il controllo volontario'''. A dosi analgesiche usuali e a quelle anestetiche l'inibizione del respiro può essere controllata agevolmente, mentre al contariocontrario in presenza di altri farmaci che deprimono la respiazionerespirazione o di alcool si manifestano alterazioni più gravi e più prolungate nel tempo. Sono coinvolti in parte anche meccanismi periferici, come l’inibizione del rilascio di neurotrasmettitori per inibizione del [[w:nervo vago|nervo vago]].

Un altro noto effetto secondario è quello sul tratto intestinale, anche questo reversibile con naloxone. La '''morfina inibisce la funzione globale del tratto gastro-intestinalegastrointestinale''', in particolare aumenta il tempo di transito e il tempo dello svuotamento gastrico, il riflesso peristaltico e la sua regolazione, ed a livello microscopico anche il rilascio di neurotrasmettitori come l’acetilcolina dai terminali nervosi, sia intraparietali che di derivazione vagale.

Si possono sviluppare '''effetti endocrini ipofisari''' di cui il più fequentefrequente ed evidente è l'interruzione del ciclo mestruale durante la terapia analgesica cronica, dovuto sia all'effetto diretto ipofisario di soppressione di [[w:LH|LH]] e [[w:FSH|FSH]] che all'innalzamento della [[w:Prolattina|Prolattina]] e alla soppressione dei segnali ipotalamici. La tolleranza a queste azioni si sviluppa rapidamente, con ripristino delle funzioni senza che sia necessaria l'interruzione della terapia.

Da sottolineare è che la tolleranza non si instaura contemporaneamente o dello stesso grado per tutti gli effetti degli oppioidi, secondo alcuni in parte dovuta alla non intenalizzazioneinternalizzazione dei rec κKOR in seguito al legame con l'agonista (Chu 1997), così come non avviene quella dei rec μMORdella in seguito al legame con la morfina nonostante una uguale attivazione della cascata deladella segnalazione cellulare (Keith 1996). Alcuni punti pratici da tenere a mente durante la terapia è che il tempo di instaurazionedellainstaurazione della tolleranza non è uguale per tutti gli effetti citati ne conecome intensità ne come cinetica, in particolare la disforia in senso euforico, avvertita subito dal paziente in quanto culturalmente aociataassociata ai narcotici, tende rapidamente a ridursi, mentre al contrario la miosi, anchessaanch'essa causa di fastidio, mostra tempi molto lunghi per sviluppare tolleranza; gli effetti principali dal punto di vista medico citati all'inizio del paragrafo invece hanno tempi mediimedi. La tolleranza agli oppioidi è di tipo crociato tra i vari principii attivi, ma non completamente, quindi potrà essere utile cambiare farmaco per tentare di ottenere un profilo terapeutico migliore e più tollerabile per il paziente.