Farmacologia/Analgesici oppioidi: differenze tra le versioni

L'[[w:oppio|oppio]] è uno dei preparati naturali più antichi e più longevi della storia dell'uomo, conosciuto sin dai tempi dei [[w:Sumeri|Sumeri]], è stato usato grezzo o in preparazioni come il [[w:laudano|laudano]] e assunto come tale fin quando non è stata effettuata l’estrazione dei primi principi attivi Morfina, Codeina e Tebaina all'inizio del XIX secolo. Tale diffusione fu dovuta essenzialmente alla facile ed univoca associazione tra prodotto ed effetto farmacologico principale ed indubbiamente anche alla possibilità dell'uso a scopo [[wikt:voluttuario|voluttuario]] dell'estratto. Questa pratica malsana e le possibili morti dovute alla droga hanno portato nel tempo al divieto dell'uso della droga, ma anche all'associazione con un'idea negativa dei derivati oppioidi nella cultura popolare e di conseguenza anche negli operatori sanitari che non abbiano ricevuto una preparazione specifica nell’uso e nella gestione di tali utili farmaci. Tuttavia i requisiti per una assistenza al malato di tipo moderno impongono l'abbattimento assoluto del dolore sia per le affezioni acute che per quelle croniche o incurabili, principi riassunti nel motto di "[[w:Comitato Ospedale Senza Dolore|Ospedale senza dolore]]", obiettivo per il quale il corretto uso degli analgesici narcotici e quelli appartenenti ad altre classi di farmaci descritti nei capitoli seguenti è indispensabile.

Il più noto e anche il principale peptide oppioide endogeno è la [[w:endorfine|β-endorfina]], il peptide più lungo di questa classe di neurotrasmettitori, prodotta dalla processazione della [[w:proopiomelanocortina|proopiomelanocortina]] (POMC) e secreta dall'[[w:ipofisi|ipofisi]], la cui proteolisi libera oltre al polipeptide oppioide l'ormone adrenocorticotropo la β-lipotropina e l'MSH. TaleLa liberazione concomitante deidi dueACTH prodottie proteiciβ-endorfina ha permesso numerose ipotesi e studiistudi sull'effetto dell'analgesia da stress (adattamento fisiologico che permette di continuare al fuga nonostante i traumi) e sulla correlazione tra gli effetti dei sistemi steroideo e oppioide sulla [[w:Disturbo_depressivo|depressione]], durante la quale sono presenti costitutivamente alti livelli di ACTH. '''Questa molecola agisce sui recettori di tipo μ e δ'''. Oltre a questaalla ghiandola endocrina, la POMC ed i suoi prodotti viene secreta in numerose zone cerebrali, come il nucleo arcuato ipotalamico e il nucleo del tratto solitario, ed ectopicamente nelle isole di Langherans. ''I polipeptidi prodotti localmente agiscono generalmente a breve distanza dal sito di secrezione e dalle sinapsi, gli oppioidi circolanti provengono quasi esclusivamente dall'ipofisi ed in quanto peptidi non attraversano la barriera ematoencefalica. Come si vedrà anche per gli altri neurotrasmettitori peptidici, sono possibili numerose modificazioni e regolazioni postraslazionali qualitative e quantitative che rendono estremamente variabile e complicato da studiare la fisiologia del sistema oppioide''

Il secondo precursore è la pro[[w:encefalina|encefalina]], contenete 4-5 copie della met-encefalina e una copia della leu-encefalina, attviattivi maggiormente sul sistema δ: sono i due peptidi oppioidi in assoluto più corti, costituiti esclusivamente dalla sequenza base che permette l'interazione con le tre principali cassi di recettori oppioidi ovvero N-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met (Leu). Su questa osservazione si basa la teoria per cui mentre la sequenza ''core'' oppioide serve all'interazione col recettore, le ''code'' indirizzano la molecola verso uno specifica proteina.

Tale sequenza iniziale oltre alla β-endorfina è presene anche nei peptidi prodotti dalla prodinorfina, le dinorfine A e B e la neoendorfina tutte e tre ativeattive quasi esclusivamente sul rec. κ.

Delle piccole differenze strutturali invece si trovano neiin ligandiun perparticolare l'ultimooppioide recettore oppioideendogeno, l'orfanina FQ, che è sostanzialmente identico alla dinorfina A, ma differisce per il primo AA che invece di essere una tirosina è una fenilalanina e; la semplice variazione di un ossidrile fenolico comporta una perdita marcata di affinità verso i recettori classici ed una leggera azione antagonista. I ligandi citati, eccetto l'ultimo hanno una alta affinità per i recettori di classe κ e δ ma scarsa per il sistema μ che invece è il principale bersaglio farmacologico. Vennero scoperti inizialmente alcuni peptidi che mostravano una debole preferenza per i recettore μ , questi sono la β-casomorfina (Brantl et al 1989), l’emorfina (Horvarth 1989) derivati dalla digestione fisiologica rispettivamente della [[w:β-caseina|β-caseina]] e dell’[[w:emoglobina|emoglobina]]. La ricerca di un ligando endogeno altamente affine e selettivo per questaquesto proteinarecettore ha portato nel 1997 (Zadina 1997) alla scoperta di due tetrapepitidi: '''le endomorfine''' 1 e 2 (EM-1/2). Queste hanno una scarsaminore analogia con la sequenza oppioide base ma alcune analogie strutturali con la morfina.