Farmacologia/Analgesici oppioidi: differenze tra le versioni
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==Farmacodinamica==
Al contrario di altri sistemi neuro-recettoriali la particolarità di questo sistema è quella di avere pochi recettori per un grande numero di ligandi. '''Sono
Tra gli effetti secondari degni di nota la morfina e i suoi congeneri agiscono come deboli inibitori della ricaptazione della [[w:serotonina|serotonina]], questo può in parte spiegare alcuni degli effetti [[w:antidepressivi|antidepressivi]] di questa classe di farmaci; d’altra parte bisogna tenere in conto la possibilità di scatenare una [[w:sindrome serotoninergica|sindrome serotoninergica]] in pazienti che assumono SSRI o IMAO, in particolare, data la lunga durata degli effetti di questi ultimi, non bisogna somministrare analgesici oppioidi a chi fa uso di tali farmaci prima di 2-3 giorni fino a quando l'effetto inibitorio non è quasi svanito. Parimenti bisogna indagare a proposito dell'uso, assai diffuso, di preparati a base di [[w:iperico|Hiperico perforatum]] che è in grado di agire da coadiuvante nello sviluppo di tale sindrome.
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[[File:Mu-opioid receptor (GPCR).png|Mu-opioid receptor (GPCR)|200px|float|left]]
Esistono due sottotipi di recettori μ ovvero μ1 e μ2, operando una grossolana schematizzazione si può affermare che il primo è presente maggiormente nell'encefalo mentre il secondo nel [[w:midollo spinale|midollo spinale]]. Analizziamo ora alcuni aspetti
===Analgesia===
[[File:Constudoverbrain.png|Schema del Cervello|300px|float|right]]
Il più importante di questi sistemi è quello legato al dolore. I neuroni ricchi in endomorfina si trovano nel nucleo caudale del tratto spinale del [[w:trigemino|trigemino]], nel [[w:nucleo parabrachiale|nucleo parabrachiale]], [[w:nucleo del tratto solitario|nucleo del tratto solitario]], sost. grigia periacqueduttale, [[w:nucleo ambiguo|nucleo ambiguo]], [[w:locus coeruleus|locus coeruleus]] e nei nuclei mediali del [[w:talamo|talamo]]. Tutte queste strutture sono coinvolte nella trasmissione e/o rielaborazione degli stimoli dolorosi (rew Prezwlocki e Prezwlocka 2001). Alti livelli di endomorfine sono anche state trovate nell’[[w:amigdala|amigdala]], non direttamente implicata nelle vie dolorifiche, ma sicuramente importanti per quanto riguarda l’elaborazione emotiva del dolore (Watkins 1993), caratteristica presente nell'analgesia da oppioidi, speso riferita dai pazienti come senso di benessere. Per quanto riguarda specificatamente l’EM-2, la si ritrova negli strati superficiali del '''corno dorsale del midollo spinale''' e nelle fibre afferenti sensitive primarie, il cui corpo cellulare si trova nei [[w:ganglio dorsale|gangli dorsali]], tutte zone queste ricche in recettori μ.<small> In un interessante esperimento Hung nel 2003 ha provato sperimentalmente come l’azione antinocicettiva delle EM somministrate intraventricolarmente fosse dipendente dalla trasmissione Noradrenergica midollare e se questa veniva abolita tramite opportuni trattamenti farmacologici, allora era abolita anche l’antinocicezione indotta dalle EM. Al contrario nel sistema endorfinico spinale l’azione era esercitata direttamente dalle EM senza alcun mediatore. Similmente è stato inibito l’effetto antinocicettivo della EM-2, ma non quello della EM-1, bloccando l’effetto degli oppioidi endogeni tradizionali Dinorfina A o Met-Encefalina dimostrando così un coinvolgimento dei rec. κ e δ nella stimolazione dei recettori μ2 centrali, aprendo nuove prospettive all’interpretazione sugli effetti degli oppioidi.</small>
Il sistema κ è magigiormente attivo sull'analgesia spinale, la somministrazione intratecale provoca analgesia segmenale con minori effetti secondari. <small>il sistema KOP può agire anche in senso antinocicettivo nelle via discendenti, agendo come antagonisti funzionali inibendo il rilascio del GABA dalle terminazioni nervose nella PAG e nel midollo rostrale ventromediano (RVM)</small> Sebbene sano stati dimostrati recettori e ligandi oppioidi periferici e cutanei non è ancora chiaro il loro ruolo nella nocicezione.
L'anagesia mediata dagli oppiacei è particolamente selettivo in quanto non interferisce con altre funzioni, provoca sonnolenza ma non perdita di coscienza, ed ha attività solo in presenza di uno '''stato doloroso cronico'''; se questo non è presente gli effetti negativi prevalgono causando sensazioni spiacevoli. Alcuni pazienti sviluppano uno stato di alterazione in senso euforico dell'umore, a volte mal sopportato, in questo caso si può provare a cambiare farmaco. Vi è scarsa attività sul dolore acuto o su quello neuopatico.
===Effetti secondari===
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Un altro noto effetto secondario è quello sul tratto intestinale, anche questo reversibile con naloxone. La morfina inibisce la funzione globale del tratto gastro-intestinale, in particolare aumenta il tempo di transito e il tempo dello svuotamento gastrico, il riflesso peristaltico e la sua regolazione, ed a livello microscopico anche il rilascio di neurotrasmettitori come l’acetilcolina dai terminali nervosi, sia intraparietali che di derivazione vagale.
L'assunzione di questi farmaci provoca miosi, a volte marcata, e questo è un segno clinico importante nell'identificare un paziente che ha assunto delle sostanze attive di questa classe od i casi di overdose (tenendo in conto della possibile midriasi in caso di blocco respiratorio). Il meccanismo di azione non è chiaro, è coinvolto il [[w:nucleo di Edinger-Westphal|nucleo di Edinger-Westphal]] ed una stimolazione diretta del nervo ciliare che simulano una attivazione del parasimpatico. Altri studi ipotizzano il coinvolgimento di recettori periferici locali di tipo μ3 e il coinvolgimento dell'[[w:ossido nitrico|ossido nitrico]] (Bonfiglio 2006). La miosi permette un migliore deflusso dell'umore acqueo e quindi un abbassamento della pressione endoculare.
Si possono sviluppare effetti endocrni ipofisari di cui il più fequente ed evidente è l'interruzione del ciclo mestruale durante la terapia analgesica cronica, dovuto sia all'effetto diretto di soppressione di [[w:LH|LH]] e [[w:FSH|FSH]] che all'innalzamento della [[w:Prolattina|Prolattina]]. La tolleranza a queste azioni si sviluppa rapidamente, con ripristino delle funzioni senza l'interruzione della terapia.
Gli oppioidi, sia endogeni che esogeni hanno una forte influenza sulle funzioni cardiovascolari, ma queste sono molto variabili e non facili da determinare. Numerosi sono i centri coinvolti che hanno una forte componente oppioide, il midollo ventrolaterale, il NTS, l’ipotalamo laterale, il nucleo paraventricolare, l’ippocampo dorsale, ed altre parti del [[w:sistema limbico|sistema limbico]]. Alcuni esperimenti indicano che la stimolazione dei recettori μ e δ riduce la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa, effetti reversibili con Naloxone. Tuttavia i meccanismi responsabili non sono chiari, ad esempio hanno un ruolo importante i recettori oppioidi periferici, come quelli sulle vie sia afferenti che efferenti vagali. L’EM-2 agisce anche sui barocettori diminuendo la loro risposta ed il segnale afferente, impedendo lo sviluppo del feedback e l’innalzamento della p.a.▼
▲Gli oppioidi, sia endogeni che esogeni hanno una forte influenza sulle funzioni cardiovascolari, ma queste sono molto variabili e non facili da determinare. Numerosi sono i centri coinvolti che hanno una forte componente oppioide, il midollo ventrolaterale, il NTS, l’ipotalamo laterale, il nucleo paraventricolare, l’ippocampo dorsale, ed altre parti del [[w:sistema limbico|sistema limbico]]. Alcuni esperimenti indicano che la stimolazione dei recettori μ e δ riduce la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa, effetti reversibili con Naloxone. Tuttavia i meccanismi responsabili non sono chiari, ad esempio hanno un ruolo importante i recettori oppioidi periferici, come quelli sulle vie sia afferenti che efferenti vagali. L’EM-2 agisce anche sui barocettori diminuendo la loro risposta ed il segnale afferente, impedendo lo sviluppo del feedback e l’innalzamento della p.a.
La [[w:Tolleranza_(fisiologia)|tolleranza]] e la [[w:dipendenza|dipendenza]] teapeutica è stato dimostrato che sono mediati dei rec. μ (Shen 2000). Sono molti, complessi e non ancora chiariti i meccanismi biologici alla base di questi fenomeni che limitano l’uso degli oppioidi. Ciò che è chiaro è che si tratta di fenomeni intercorrenti all’interno della cellula, probabilmente mediati dal sottotipo recettoriale μ2 con qualche contributo di forme modificate del rec. μ1. Una cosa da sottolineare è che la tolleranza non si instaura contemporaneamente o dello stesso grado per tutti gli effetti degli oppioidi. L'astinenza comporta sintomi di tipo fisico comprende sintomi quali diarrea ipotermia e cambiamenti nella pressione sanguigna (Vaccarino 1999). Il meccanismo molecolare alla base di questo effetto è stato dimostrato da McConalogue nel 1999, e consiste nell’endocitosi dei recettori e nella modulazione del trafficking di membrana. Non si conoscono le interazioni col sistema dopaminergico alla base della dipendenza da altre sostanze (Tokuyama 2000).▼
▲La [[w:Tolleranza_(fisiologia)|tolleranza]] e la [[w:dipendenza|dipendenza]]
Anche i fenomeni di [[w:addiction|addiction]] agli oppioidi sono mediati dai recettori μ, secondo alcuni studi preliminari la stimolazione del sottotipo 2 di questi induce i meccanismi di ricompensa, mentre quella del sottotipo 1 avversione come gli agonisti κ, secondo alcuni mediante il rilascio secondario di κ-agonisti specifici. Il centro di queste elaborazioni sono il VTA e le sue fibre gabaergiche che proiettano verso il nucleo accumbens in cui aumenta il rilascio di DA. Ancora allo stato iniziale sono anche gli studi sul sistema oppioide e la risposta allo stress, e a disturbi psichiatrici come ansia e depressione.▼
▲Anche i fenomeni di [[w:addiction|addiction]] agli oppioidi sono mediati dai recettori e ligandi μ, secondo alcuni studi preliminari la stimolazione del sottotipo 2 di questi induce i meccanismi di ricompensa, mentre quella del sottotipo 1 avversione come con gli agonisti κ, misurati mediante il test di place preference (Cooper 1991) , secondo alcuni mediante il rilascio secondario di κ-agonisti specifici.
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