Farmacologia/Analgesici oppioidi: differenze tra le versioni

L'[[w:oppio|oppio]] è uno dei preparati naturali più antichi e più longevi della storia dell'uomo, conosciuto sin dai tempi dei [[w:Sumeri|Sumeri]], è stato usato grezzo o in preparazioni come il [[w:laudano|laudano]] e assunto come tale fin quando non è stata effettuata l’estrazione dei primi principi attivi Morfina, Codeina e Tebaina all'inizio del XIX secolo. Tale diffusione fu dovuta essenzialmente alla facile ed univoca associazione tra prodotto ed effetto farmacologico principale eed indubbiamente anche alla possibilità dell'uso a scopo [[wikt:voluttuario|voluttuario]] dell'estratto. QuestoQuesta pratica effettomalsana e le possibili morti dovute alla droga hahanno portato nel tempo al divieto dell'uso della droga, ma anche all'associazione con un'idea negativa dei derivati oppioidi nella cultura popolare e di conseguenza anche negli operatori sanitari che non abbiano ricevuto una preparazione specifica nell’uso e nella gestione di tali utili farmaci. Tuttavia i requisiti per una assistenza al malato di tipo moderno impongono l'abbattimento assoluto del dolore sia per le affezioni acute che per quelle croniche o incurabili, principi riassunti nel motto di "[[w:Comitato Ospedale Senza Dolore|Ospedale senza dolore]]". Nonostante gli studi farmacologici su questa classe siano iniziati da almeno un secolo vi sono notevoli difficoltà nel delineare i principia fisiologici del sistema oppioide endogeno, scoperto negli anni ’70 del secolo scorso, e che aoltre parteai siti di produzione circoscritti con alte concentrazioni di recettori e ligandi, si presenta come un sistema diffuso per tutto il sistema nervoso dentro e fuori il nevrasse fino anche alla midollare surrenale di cui è comune la derivazione [[w:ectoderma|neuroectodermica]].

Il più noto e anche il principale peptide oppioide endogeno è la [[w:endorfine|β-endorfina]], il peptide più lungo di questa classe di neurotrasmettitori, prodotta dalla processazione della [[w:proopiomelanocortina|proopiomelanocortina]] (POMC) e secreta dall'[[w:ipofisi|ipofisi]] la cui proteolisi libera oltre al polipeptide oppioide l'ormone adrenocorticotropo la β-lipotropina e l'MSH. Tale liberazione concomitante dei due prodotti proteici ha permesso numerose ipotesi e studii sull'effetto dell'analgesia da stress (adattamento fisiologico che permette di continuare al fuga nonostante i traumi) e sulla correlazione tra gli effetti dei sistemi steroideo e oppioide sulla [[w:Disturbo_depressivo|depressione]], durante la quale sono presenti costitutivamente alti livelli di ACTH. '''Questa molecola agisce selettivamente sisui recettori di tipo κ'''. Oltre a questa ghiandola endocrina, la POMC ed i suoi prodotti viene prodottasecreta in numerose zone cerebrali.

Il secondo precursore è la pro[[w:encefalina|encefalina]], contenete numerose4-5 copie della met-encefalina e una copia della leu-encefalina: i due peptidi oppioidi in assoluo più corti, costituiti esclusivamente dalla sequenza base che permette l'interazione con le tre principali cassi di recettori oppioidi ovvero N-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met(Leu). Secondo alcune teorie mentre la sequenza core oppioide serve all'interazione col recettore, le "code" indirizzano la molecola verso uno specifica proteina.

Delle piccole differenze strutturali invece si trovano nei ligandi per l'ultimo recettore oppioide, l'[[w:orfanina|orfanina]] che è sostanzialmente identico alla dinorfina A ma differisce per il primo AA che invece di essere una tirosina è una fenilalanina e la semplice variazione di un ossidrile fenolico comporta una perdita marcata di affinità verso i recettori classici. I ligandi citati, eccetto l'ultimo hanno una alta affinità per i recettori di classe κ e δ ma scarsa per il sistema μ che invece è il principale bersaglio farmacologico. Alcuni peptidi mostravano una debole preferenza per i recettore μ , questi sono la β-casomorfina (Brantl et al 1989), l’emorfina (Horvarth 1989) derivati dalla digestione fisiologica rispettivamente della [[w:β-caseina|β-caseina]] e dell’[[w:emoglobina|emoglobina]]. La ricerca di un ligando endogeno altamente affine e selettivo per questa proteina ha portato nel 1997 (Zadina 1997) alla scoperta di due tetrapepitidi: '''le endomorfine''' 1 e 2 (EM-1/2). Queste hanno una scarsa analogia con la sequenza oppioide base ma alcune analogie strutturali con la morfina.

Il più importante di questi sistemi è quello legato al dolore. I neuroni ricchi in endomorfina si trovano nel nucleo caudale del tratto spinale del [[w:trigemino|trigemino]], nel [[w:nucleo parabrachiale|nucleo parabrachiale]], [[w:nucleo del tratto solitario|nucleo del tratto solitario]], sost. grigia periacqueduttale, [[w:nucleo ambiguo|nucleo ambiguo]], [[w:locus coeruleus|locus coeruleus]] e nei nuclei mediali del [[w:talamo|talamo]]. Tutte queste strutture sono coinvolte nella trasmissione e/o rielaborazione degli stimoli dolorosi (rew Prezwlocki e Prezwlocka 2001). Alti livelli di endomorfine sono anche state trovate nell’[[w:amigdala|amigdala]], non direttamente implicata nelle vie dolorifiche, ma sicuramente importanti per quanto riguarda l’elaborazione emotiva del dolore (Watkins 1993), caratteristica presente nell'analgesia da oppioidi, speso riferita dai pazienti come senso di benessere. Per quanto riguarda specificatamente l’EM-2, la si ritrova negli strati superficiali del corno dorsale del midollo spinale e nelle fibre afferenti sensitive primarie, il cui corpo cellulare si trova nei [[w:ganglio dorsale|gangli dorsali]], tutte zone queste ricche in recettori μ.<small> In un interessante esperimento Hung nel 2003 ha provato sperimentalmente come l’azione antinocicettiva delle EM somministrate intraventricolarmente fosse dipendente dalla trasmissione Noradrenergica midollare e se questa veniva abolita tramite opportuni trattamenti farmacologici, allora era abolita anche l’antinocicezione indotta dalle EM. Al contrario nel sistema endorfinico spinale l’azione era esercitata direttamente dalle EM senza alcun mediatore. Similmente è stato inibito l’effetto antinocicettivo della EM-2, ma non quello della EM-1, bloccando l’effetto degli oppioidi endogeni tradizionali Dinorfina A o Met-Encefalina dimostrando così un coinvolgimento dei rec. κ e δ nella stimolazione dei recettori μ2 centrali, aprendo nuove prospettive all’interpretazione sugli effetti degli oppioidi.</small>

La depressione respiratoria è il più noto e, a ragione, il più temuto effetto collaterale, in quanto può condurre alla morte un paziente, specialmente se già compromesso sul piano generale e/o respiratorio. È un effetto condiviso da molti dei [[wikt:congeneri|congeneri]] della morfina e può essere antagonizzato dal naloxone. Il meccanismo principale, ma non l’unico coinvolto è quello dell’innalzamento della soglia di CO2 necessaria ai centri del tronco encefalico per stimolare la respirazione (rew Reisine e Pasternak 1996)

L'assunzione di questi farmaci provoca miosi, a volte marcata, e questo è un segno clinico importante nell'identificare un paziente che ha assunto delle sostanze attive di questa classe od i casi di overdose. Il meccanismo di azione non è chiaro, è coinvolto il [[w:nucleo di Edinger-Westphal|nucleo di Edinger-Westphal]] ed una stimolazione diretta del nervo ciliare che simulano una attivazione del parasimpatico. Altri studi ipotizzano il coinvolgimento di recettori periferici locali di tipo μ3 e il coinvolgimento dell'[[w:ossido nitrico|ossido nitrico]] (Bonfiglio 2006). La miosi permetterepermette un migliore deflusso dell'umore acqueo e quindi un abbassamento della pressione endoculare.

Gli oppioidi, sia endogeni che esogeni hanno una forte influenza sulle funzioni cardiovascolari, ma queste sono molto variabili e non facili da determinare. Numerosi sono i centri coinvolti che hanno una grandeforte componente oppioide, il midollo ventrolaterale, il NTS, l’ipotalamo laterale, il nucleo paraventricolare, l’ippocampo dorsale, ed altre parti del [[w:sistema limbico|sistema limbico]]. Alcuni esperimenti indicano che la stimolazione dei recettori μ e δ riduce la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa, effetti reversibili con Naloxone. Tuttavia i meccanismi responsabili non sono chiari, ad esempio hanno un ruolo importante i recettori oppioidi periferici, come quelli sulle vie sia afferenti che efferenti vagali. L’EM-2 agisce anche sui barocettori diminuendo la loro risposta ed il segnale afferente, impedendo lo sviluppo del feedback e l’innalzamento della p.a.