Farmacologia/Analgesici oppioidi: differenze tra le versioni

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L'[[w:oppio|oppio]] è uno dei preparati naturali più antichi e più longevi della storia dell'uomo, conosciuto sin dai tempi dei [[w:Sumeri|Sumeri]], è stato usato grezzo o in preparazioni come il [[w:laudano|laudano]] e assunto come tale fin quando non è stata effettuata l’estrazione dei primi principi attivi Morfina, Codeina e Tebaina all'inizio del XIX secolo. Tale diffusione fu dovuta essenzialmente alla facile ed univoca associazione tra prodotto ed effetto principale e indubbiamente anche alla possibilità dell'uso a scopo [[wikt:voluttuario|voluttuario]] dell'estratto. Questo effetto e le possibili morti dovute alla droga ha portato nel tempo al divieto dell'uso della droga ma anche all'associazione con un idea negativa dei derivati oppioidi nella cultura popolare e di conseguenza anche negli operatori sanitari che non abbiano ricevuto una preparazione specifica nell’uso e nella gestione di tali farmaci. Tuttavia i requisiti per una assistenza al malato di tipo moderno impongono l'abbattimento assoluto del dolore sia per le affezioni acute che per quelle croniche o incurabili, principi riassunti nel motto di "[[w:Comitato Ospedale senzaSenza doloreDolore|Ospedale senza dolore]]". Nonostante gli studi farmacologici su questa classe siano iniziati da almeno un secolo vi sono notevoli difficoltà nel delineare i principia fisiologici del sistema oppioide endogeno, scoperto negli anni ’70 del secolo scorso, e che a parte siti di produzione circoscritti con alte concentrazioni di recettori e ligandi, si presenta come un sistema diffuso per tutto il sistema nervoso dentro e fuori il nevrasse fino anche alla midollare surrenale di cui è comune la derivazione [[w:neuroectodermaectoderma|neuroectodermica]].
 
==Agonisti oppioidi endogeni==
 
Il più noto e anche il principale peptide oppioide endogeno è la [[w:β-endorfinaendorfine|β-endorfina]], il peptide più lungo di questa classe di neurotrasmettitori, prodotta dalla processazione della [[w:proopiomelanocortina|proopiomelanocortina]] (POMC) secreta dall'[[w:ipofisi|ipofisi]] la cui proteolisi libera oltre al polipeptide oppioide l'ormone adrenocorticotropo la β-lipotropina e l'MSH. Tale liberazione concomitante dei due prodotti proteici ha permesso numerose ipotesi e studii sull'effetto dell'analgesia da stress (adattamento fisiologico che permette di continuare al fuga nonostante i traumi) e sulla correlazione tra gli effetti dei sistemi steroideo e oppioide sulla [[w:depressioneDisturbo_depressivo|depressione]], durante la quale sono presenti costitutivamente alti livelli di ACTH. '''Questa molecola agisce selettivamente si recettori di tipo κ'''. Oltre a questa ghiandola endocrina, la POMC viene prodotta in numerose zone cerebrali.
 
Il secondo precursore è la pro[[w:proencefalinaencefalina|proencefalinaencefalina]], contenete numerose copie della [[w:met-encefalina|met-encefalina]] e una copia della [[w:leu-encefalina|leu-encefalina]]: i due peptidi oppioidi più corti, costituiti esclusivamente dalla sequenza base che permette l'interazione con le tre principali cassi di recettori oppioidi ovvero N-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met(Leu). Secondo alcune teorie mentre la sequenza core oppioide serve all'interazione col recettore, le "code" indirizzano la molecola verso uno specifica proteina.
Tale sequenza iniziale oltre alla β-endorfina è presene anche nei peptidi prodotti dalla prodinorfina, le dinorfine A e B e la neoendorfina.
 
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Al contrario di altri sistemi neuro-recettoriali la particolarità di questo sistema è quella di avere pochi recettori per un grande numero di ligandi. Sono tre i recettori oppioidi nell'uomo μ, κ e δ, proteine transmembrana accoppiate a [[w:proteina G|proteina G]] inibitorie (GPCR) sensibile alla tossina della [[w:pertosse|pertosse]], la cui azione finale è l’iperpolarizzazione della membrana cellulare e quindi l’inibizione del rilascio di neurotrasmettitori. Il recettore di tipo μ è il principale bersaglio sia del farmaco capostipite, la morfina, che dei suoi congeneri e degli antagonisti sintetici più comuni: lo studio delle funzioni di questo recettore e dei suoi ligandi è essenziale per comprendere la farmacologia degli analgesici oppioidi. Il secondo in ordine di importanza farmacologica è il recettore di tipo κ responsabile di effetti differenziati e bersaglio dei composti ad azione mista agonista/antagonista.
 
Tra gli effetti secondari degni di nota la morfina e i suoi congeneri agiscono come deboli inibitori della ricaptazione della [[w:serotonina|serotonina]], questo può in parte spiegare alcuni degli effetti [[w:antidepressivi|antidepressivi]] di questa classe di farmaci; d’altra parte bisogna tenere in conto la possibilità di scatenare una [[w:sindrome serotoninergica|sindrome serotoninergica]] in pazienti che assumono SSRI o IMAO, in particolare, data la lunga durata degli effetti di questi ultimi, non bisogna somministrare analgesici oppioidi a chi fa uso di tali farmaci prima di 2-3 giorni fino a quando l'effetto inibitorio non è quasi svanito. Parimenti bisogna indagare a proposito dell'uso, assai diffuso, di preparati a base di [[w:iperico perforatum|ipericoHiperico perforatum]] che è in grado di agire da coadiuvante nello sviluppo di tale sindrome.
 
[[File:Mu-opioid receptor (GPCR).png|Mu-opioid receptor (GPCR)|200px|float|left]]
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===Analgesia===
[[File:Constudoverbrain.png|Schema del Cervello|300px|float|right]]
Il più importante di questi sistemi è quello legato al dolore. I neuroni ricchi in endomorfina si trovano nel nucleo caudale del tratto spinale del [[w:trigemino|trigemino]], nel [[w:nucleo parabrachiale|nucleo parabrachiale]], [[w:nucleo del tratto solitario|nucleo del tratto solitario]], sost. grigia periacqueduttale, [[w:nucleo ambiguo|nucleo ambiguo]], [[w:locus coeruleus|locus coeruleus]] e nei nuclei mediali del [[w:talamo|talamo]]. Tutte queste strutture sono coinvolte nella trasmissione e/o rielaborazione degli stimoli dolorosi (rew Prezwlocki e Prezwlocka 2001). Alti livelli di endomorfine sono anche state trovate nell’[[w:amigdala|amigdala]], non direttamente implicata nelle vie dolorifiche, ma sicuramente importanti per quanto riguarda l’elaborazione emotiva del dolore (Watkins 1993). Per quanto riguarda specificatamente l’EM-2, la si ritrova negli strati superficiali del corno dorsale del midollo spinale e nelle fibre afferenti sensitive primarie, il cui corpo cellulare si trova nei [[w:gangliganglio dorsalidorsale|gangli dorsali]], tutte zone queste ricche in recettori μ. In un interessante esperimento Hung nel 2003 ha provato sperimentalmente come l’azione antinocicettiva delle EM somministrate intraventricolarmente fosse dipendente dalla trasmissione Noradrenergica midollare e se questa veniva abolita tramite opportuni trattamenti farmacologici, allora era abolita anche l’antinocicezione indotta dalle EM. Al contrario nel sistema endorfinico spinale l’azione era esercitata direttamente dalle EM senza alcun mediatore. Similmente è stato inibito l’effetto antinocicettivo della EM-2, ma non quello della EM-1, bloccando l’effetto degli oppioidi endogeni tradizionali Dinorfina A o Met-Encefalina dimostrando così un coinvolgimento dei rec. κ e δ nella stimolazione dei recettori μ2 centrali, aprendo nuove prospettive all’interpretazione sugli effetti degli oppioidi.
 
Sebbene sano stati dimostrati recettori e ligandi oppioidi periferici e cutanei non è ancora chiaro il loro ruolo nella nocicezione.
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Gli oppioidi, sia endogeni che esogeni hanno una forte influenza sulle funzioni cardiovascolari, ma queste sono molto variabili e non facili da determinare. Numerosi sono i centri coinvolti che hanno una grande componente oppioide, il midollo ventrolaterale, il NTS, l’ipotalamo laterale, il nucleo paraventricolare, l’ippocampo dorsale, ed altre parti del [[w:sistema limbico|sistema limbico]]. Alcuni esperimenti indicano che la stimolazione dei recettori μ e δ riduce la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa, effetti reversibili con Naloxone. Tuttavia i meccanismi responsabili non sono chiari, ad esempio hanno un ruolo importante i recettori oppioidi periferici, come quelli sulle vie sia afferenti che efferenti vagali. L’EM-2 agisce anche sui barocettori diminuendo la loro risposta ed il segnale afferente, impedendo lo sviluppo del feedback e l’innalzamento della p.a.
 
La [[w:tolleranzaTolleranza_(fisiologia)|tolleranza]] e la [[w:dipendenza|dipendenza]] è stato dimostrato che sono mediati dei rec. μ (Shen 2000). Sono molti, complessi e non ancora chiariti i meccanismi biologici alla base di questi fenomeni che limitano l’uso degli oppioidi. Ciò che è chiaro è che si tratta di fenomeni intercorrenti all’interno della cellula, probabilmente mediati dal sottotipo rec. μ2 con qualche contributo di forme modificate del rec. μ1. Una cosa da sottolineare è che la tolleranza non si instaura contemporaneamente o dello stesso grado per tutti gli effetti degli oppioidi. La dipendenza di tipo fisico comprende sintomi quali diarrea ipotermia e cambiamenti nella pressione sanguigna (Vaccarino 1999). Il meccanismo molecolare alla base di questo effetto è stato dimostrato da McConalogue nel 1999, e consiste nell’endocitosi dei recettori e nella modulazione del trafficking di membrana. Non si conoscono le interazioni col sistema dopaminergico alla base della dipendenza da altre sostanze (Tokuyama 2000).
 
Anche i fenomeni di Addiction agli oppioidi sono mediati dai recettori μ, secondo alcuni studi preliminari la stimolazione del sottotipo 2 di questi induce i meccanismi di ricompensa, mentre quella del sottotipo 1 avversione come gli agonisti κ, secondo alcuni mediante il rilascio secondario di κ-agonisti specifici. Il centro di queste elaborazioni sono il VTA e le sue fibre gabaergiche che proiettano verso il nucleo accumbens in cui aumenta il rilascio di DA. Ancora allo stato iniziale sono anche gli studi sul sistema oppioide e la risposta allo stress, e a disturbi psichiatrici come ansia e depressione.