Farmacologia/Ace inibitori

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Gli inibitori dell' Angiotensin Converting Enzime inibiscono la proteolisi tra l'ottavo e il nono aminoacido dell'angiotensina I, trasformandola nell'octapeptide attivo angiotensina II, che, come dice lo stesso nome, esplica azioni rivolte all'aumento della pressione arteriosa.

L'enzima è presente sulle pareti dei capillari di tutto il corpo, e non soltanto come si credeva in passato nei capillari polmonari, ed è una glicoproteina di membrana che può entrare in circolo come proteina soluble in seguito a proteolisi.

L'AT-II (angiotensina II) ha un effetto diretto sul mantenimento del tono vascolare fisiologico, è parte dell'asse renina-angiotensina-aldosterone (RAA), quindi media il riassorbimento degli ioni sodio e l'escrezione del potassio, questo effetto è mediato anche da una via alternativa diretta che stimola direttamente il surrene sconosciuta. Il sistema RAA è intrecciato col SNA; in particolare le catecolammine adrenalina e noradernalina tramite recettori β1 stimolano la produzione di renina, che produce AT-I e quindi AT-II, la quale stimola la midollare del surrene a produrre Adrenalina; questo meccanismo sostiene la pressione arteriosa in caso di stress acuto. Ci sono numerosi sistemi R-AT tissutali; questi sono largamente sconosciuti e non sembrano avere importanza clinica, come non ha rilevanza clinica la diminuita inattivazione della bradichinina, substrato alternativo dell'enzima, in seguito a somministrazione di Ace inibitori.

I Farmaci

Pur essendo clinicamente e farmacologicamente tutti equivalenti, gli ACE inibitori si dividono in tre classi, di cui capostipiti sono: il (mer)captopril, l'enalapril (il più usato e da cui derivano il maggior numero di derivati) e il Fosinopril. I tre mimano un polipeptide terminante in prolina (da cui la desinenza comune -pril); il primo ha la lunghezza di un dipeptide mentre gli altri due di un tripeptide iniziante con una treonina modificata (βdesossi-γfenil-treonina) con un legame inverso, che lascia libero il gruppo carbossilico. Il captopril ha un gruppo -SH con cui può unirsi alle proteine o alla cisteina diventando inattivo. Il fosinopril ha un gruppo fosfinico centrale che aumenta la distanza tra i gruppi iniziale e terminale del farmaco. La maggior parte di questi farmaci sono in commercio come esteri etilici del gruppo carbossilico iniziale, questo perché neutralizzando la carica negativa del gruppo carbossilico aumenta molto la biodisponibilità orale, tuttavia questi esteri sono poco attivi e acquisiscono la loro attività dopo ripristino del secondo carbossile. Ad esempio l'enalapril diventa enalaprilato attivo dopo idrolisi del legame estere.

Azioni

La somministrazione in acuto provoca un repentino abbassamento di pressione, dovuto al venire meno dell'azione tonica dell'AT-II sulle pareti delle arteriole e delle arterie maggiori; subito dopo meccanismi compensatori ristabilizzano la pressione su livelli normali, che si riabbasseranno dopo alcune settimane di terapia.

Sono considerati i farmaci di prima linea nel trattamento dell'ipertensione arteriosa in quanto molto efficaci e privi di effetti collaterali gravi o permanenti, questo perché sono particolarmente selettivi per l'enzima e per il sistema voluto. Sono anche associati ad una ridotta mortalità secondaria all'ipertensione. Inoltre, fattore da non trascurare, sono gli antitipertensivi più economici.

È stato dimostrato il beneficio che deriva dall'uso degli ACE-inibitori in caso di insufficienza cardiaca, ipertrofia ventricolare e nel trattamento e prevenzione dell'infarto del miocardio. La spiegazione dell'effetto non è conosciuta ma ci sono varie ipotesi plausibili.

L'ipotesi principale è che l'abbassamento della pressione esonera il cuore da un lavoro eccessivo, ed anche la diminuzione delle resistenze periferiche e delle resistenze polmonari contribuisce a questo. È stato anche dimostrato che il farmaco rallenta il processo di rimodellamento della struttura cardiaca

Effetti collaterali e interazioni

Si distinguono in effetti acuti ed effetti cronici. Gli effetti alle prime somministrazioni possono essere: improvvisa ipotensione o effetti cutanei di tipo allergico, risolvibili con un ciclo di antistaminici, senza necessità di interrompere la terapia. In cronico, particolarmente temibili sono l'ipercaliemia e la neutropenia; la prima si verifica a causa della soppressione della produzione di aldosterone, in particolar modo in pazienti in trattamento con diuretici risparmiatori di potassio o con diete iperpotassiche. La neutropenia è un effetto secondario abbastanza raro ma da tenere in considerazione.

Il più frequente effetto collaterale in pazienti trattati coi farmaci di queasta classe è l'insorgenza di una tosse secca continua; non se ne conosce la patogenesi e l'effetto scompare dopo pochi giorni dalla sospensione del farmaco, che va sostituito con un ARB o altro.

Proprio l'associazione con gli ARB va evitata in quanto agiscono sulla stessa via metabolica ed hanno un effetto di sommazione trascurabile, quindi sono inutili insieme.